教科书里的免疫“哨兵”藏着一手绝活：上海交大团队在《科学》发文，TLR4会现场造“分子胶水”拉响炎症警报

两组小鼠被注射了同样剂量的细菌内毒素。52小时内，一组全部死亡；另一组只在一个蛋白上换了一个氨基酸，结果全部活了下来。这个氨基酸，属于人体免疫系统里最有名的“哨兵”之一TLR4，而它藏着一手教科书里没写过的本事。

先说TLR4是谁。我们的身体每时每刻都在和细菌打交道，先天免疫是第一道防线。TLR4就站在细胞表面，专门盯着一类细菌外膜上的脂多糖，也就是内毒素。2011年诺贝尔生理学或医学奖，就颁给了这个领域的开创性发现。TLR4一旦发现敌情，细胞内侧一段叫TIR的结构域就会把下游的“传令兵”蛋白TIRAP、MyD88招呼过来，一级级把炎症信号传下去。

几十年来，教科书一直说，动物TLR的TIR只是个被动的“接线员”，负责蛋白和蛋白对接，本身不干活。奇怪的是，在细菌、植物和一些动物蛋白里，同样叫TIR的结构域都被证明是能切开NAD⁺分子的酶。动物TLR的TIR，一直被当成例外。

北京时间11月13日凌晨，上海交通大学生命科学技术学院胡泽汗团队，联合上海科技大学、西湖大学、中国科学院上海有机化学研究所、河南师范大学等团队在《科学》发表论文，把这个例外推翻了。

他们先注意到，TLR4的TIR里有一个在各物种中都保留下来的谷氨酸，正好是其他TIR酶的催化位点。把小鼠这个位置的谷氨酸换成谷氨酰胺后，TLR4对内毒素几乎没了反应，炎症因子明显下降，于是出现了开头那一幕。

更出人意料的是它干活的方式。普通的酶像剪刀，剪完一个、放掉产物、接着剪下一个。TLR4的TIR却只剪一次：它切开NAD⁺，生成ADP-核糖，然后不放手，产物把自己的“刀口”堵住了。过去科学家用荧光类似物去测它的酶活，看起来是零；这次改用天然底物和高灵敏质谱，才发现它其实会切，只是把产物扣下了。

扣下来干什么？团队用冷冻电镜看清了TLR4、TIRAP和MyD88三者的复合结构：ADP-核糖正好埋在TLR4和TIRAP的接缝里，像胶水一样把两者粘牢，让整个信号站稳稳搭起来。打个比方，哨兵发现敌人后不只是吹哨，还当场熬了一锅胶，把报警器牢牢粘在墙上。而且这锅胶必须现场熬：直接往里加现成的ADP-核糖，复合物照样搭不起来。

新在哪里？传统认识里，信号通路里的酶会产生能四处扩散的“第二信使”，把消息播散出去。TLR4走的是另一条路：产物不扩散，就地变成蛋白之间的结构零件，酶和支架合二为一。团队还发现，催化口袋是TLR4和TIRAP两个不同蛋白合力拼出来的，这和其他已知TIR酶由两个相同蛋白组成的方式也不一样。

这和普通人有什么关系？TLR4反应过头，和脓毒症、一些自身免疫病的失控炎症密切相关。脓毒症是重症监护室里最凶险的病症之一。如果能精准压住TLR4的这项酶活，也许能给炎症“降温”而不必把整个免疫系统关掉。研究团队也提醒，这还是基础研究，离用到病人身上还有很长的路。另外，TLR1、TLR2、TLR6这些同样依赖TIRAP的受体也带着同一个谷氨酸，类似的机制可能不止出现在TLR4身上。

原文发布时间：《科学》，北京时间2026年11月13日／美国东部时间2026年11月12日