冷肿瘤不是没兵，是后方没把人送上去：中国深圳团队在《科学》提出，用OX40加PD-1有望让难治型结直肠癌重新响应免疫治疗

同样是结直肠癌，有的患者打了PD-1抗体后免疫系统会重新盯上肿瘤，有的却几乎没反应。中国深圳的深圳湾实验室研究员张雷带团队把问题从肿瘤里转到外面：他们在《科学》上报告，响应好的肿瘤里并不是单纯“兵多”，而是有一支从引流淋巴结出发的辅助性T细胞，进到肿瘤里搭起了固定的空间结构；把这条补给线推起来，在小鼠身上能让本来不好使的PD-1治疗重新起作用。

PD-1抗体常被比作给免疫系统“松开刹车”，让杀伤性T细胞重新工作。结直肠癌大致分成两类：错配修复缺陷、微卫星高度不稳定的肿瘤（dMMR/MSI-H）对这种疗法响应较好；错配修复功能正常、微卫星稳定的肿瘤（pMMR/MSS）通常响应很差。过去很多研究盯着肿瘤内部的免疫抑制。张雷团队和中国广州南方医科大学南方医院的医生一起，比较两类病人的组织，并追踪接受PD-1治疗的患者体内同一批T细胞怎么走。

《科学》11月12日发表了这项研究。团队用质谱流式成像分析了295张组织图像。他们看到，dMMR/MSI-H肿瘤里富集一种Th1样的辅助性CD4 T细胞，和LAMP3阳性的树突状细胞、CXCL9阳性的巨噬细胞以及附近的CD8 T细胞挨在一起，像一个固定编制的作战小组；这种结构在PD-1治疗后出现活跃应答的患者里更常见。pMMR/MSS肿瘤里则更多是调节性T细胞主导的抑制性互作。他们对接受PD-1治疗的患者做了单细胞和T细胞受体分析，发现引流淋巴结里一群带干细胞特征的CD4 T细胞，和肿瘤里的Th1样细胞有克隆关联，治疗后更强。在pMMR小鼠模型里，单用PD-1也能推动类似分化，但控不住肿瘤；把OX40激动剂和PD-1抗体一起用，则显著抑制肿瘤、延长生存，并扩增一群带IL-7R的早期效应CD4 T细胞。

这有点像打仗不能只给前线松绑，还得让后方兵营把预备队训练好再送到指定位置。OX40是活化T细胞表面的一种共刺激受体，相当于给这些细胞加了一把助推器。联合治疗让淋巴结里的干细胞样CD4 T细胞先扩增，一部分变成早期效应细胞再进入肿瘤，转变成Th1样细胞；它们放出的干扰素γ等信号，还会把巨噬细胞变成助攻角色，并带动CD8效应T细胞扩张。团队做了多项体内干预：挡住T细胞从淋巴结迁出、中和干扰素γ，或分别清掉CD4、CD8 T细胞和巨噬细胞，联合治疗的好处就会下降。这说明效果不只靠肿瘤里原有的细胞，还依赖这条从外周送上来的补给线。

对患者来说，治疗响应差的结直肠癌未必只能在肿瘤内部硬攻，也可以试试调控外周的辅助性T细胞。联合治疗的抗肿瘤证据目前来自小鼠，还没有在病人身上验证这一组合是否同样安全有效。OX40激动剂在美国等地已经进入过临床试验，结果并不一律理想。下一步是怎样把这条路径做成可检验的人体方案。美国普渡大学的马修·奥尔森在同期评论里写道，改造肿瘤周围的免疫生态，有可能让更多肿瘤对免疫治疗变得敏感。

原文发布时间：《科学》，北京时间2026年11月12日／美国东部时间2026年11月12日（EST）；深圳湾实验室，北京时间2026年11月13日